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新冠解药,20亿美元大冒险

时间:2020-05-22 分类:财经

赵天宇 金焱

2020年4月26日,武汉在院新冠肺炎患者清零。疫情已经四个多月,正如起初世界卫生组织(WHO)的判断,还没有针对新冠病毒的特效药。

放弃对特效药的幻想,全球被疫情席卷的人们,依靠隔离、自身免疫力和医院的对症支持治疗来保住了性命。

尽管研究者坚持在全球的药物搜寻,几个月来没有结果,但人们相信这值得一试。动力来自于人们对这场全球大流行疫情终结、生活回到正轨的渴求。尽管疫情早发地中国,病毒已经快要扑灭,新药不是必需品,但对全球疫情前景的不确定,让人们仍在搜寻解药。

财经》记者不完全统计,截至4月27日,全球至少已有23亿美元的合作或投资计划用于新冠药物、疫苗的开发。

这场“淘金”中,药物最快的是从已有药物中筛选有潜力者,正在进行三期临床试验;疫苗从无到有,最快的进入二期临床。

耗资几十亿、上百亿元去搜寻一种可能性,这本身就是人性的体现,是人类社会的商业利益在自然界疫情规律下妥协、权衡的结果。

临床研究促进公益基金秘书长李树婷对《财经》记者分析,即使临床试验完成时疫情已结束,试验结果仍对我们认识药物有重要意义,如果今后再次发生病毒引起的疫情,人类就有了对付它们的有效办法。

“我们在SARS结束后继续进行研究的项目就很少,17年后病毒再次来袭的时候,我们又处于被动。”李树婷说,这也是为人类的明天做好准备。

老药新用,没有办法的办法

新冠肺炎大流行是这一代人遭遇的一次严重的全球公共卫生危机,并且很可能成为自1918年流感大暴发以来的最大危机。

作为全球疫情早期暴发地,中国到3月4日已经更新过七版《新型冠状病毒肺炎诊疗方案》。在最新版中,用药有洛匹那韦利托那韦、利巴韦林、磷酸氯喹、阿比多尔,后两种是在2月19日的第六次更新版中才被纳入的。

阿比多尔的历史可追溯到前苏联,主要用于治疗流感。此前它的前景并不被看好,是药企营收版图中的配角,疫情中却被突然推到聚光灯下,成为先发队员。

先声药业从2006年起开始生产阿比多尔药物,是中国较早的几家之一。先声药业在海南省有盐酸阿比多尔分散片的生产线,总部在南京。一位先声药业总部人士告诉《财经》记者,大约在春节放假前一周,2020年1月中旬,已经能直观感受到外界对阿比多尔的需求直线上升。

“湖北省和十几个省的新冠肺炎疫情防控应急指挥部,先后发函过来要求我们加紧生产。”上述先声药业人士说,当时各个地方的医药经销公司老总也向总部打电话,询问能否调配一些阿比多尔药物到当地。

阿比多尔生产商的日常产量一般比较小,上述先声药业人士说,流感本来就是季节性疾病,即便很常见,“平时患个流感,谁会想到去吃这款药”?

2月疫情最焦灼时,先声药业超过一半阿比多尔药品供应湖北省,其余的发往其他省,主要给到大医院,有十多个来函“求药”的省份,要货量很大。

至4月25日,武汉市新冠肺炎重症病例和危重病例清零,但当时广泛使用的阿比多尔是否真的有效,仍未得到验证,医生们在救治病人时也是摸索着使用。

全球范围内,药物有效性同样在验证中。另一个在疫情中起起伏伏的是瑞德西韦。

“我们认为瑞德西韦可能有预期效力。”结束在中国为期九天的考察后,WHO总干事高级顾问布鲁斯·艾尔沃德在2月24日通报新冠疫情时曾这样评价。

研究人员正在进行新冠药物研发。图/IC

瑞德西韦一度被寄予厚望。开发者是吉利德公司,始于2009年,它被认为具有广谱抗病毒活性的潜力,随着流行病的发生,已探索过该化合物的多种潜在用途,包括埃博拉、SARS、MERS和如今的新冠肺炎。但是至今,该药物还没有任何一个获批的适应症,仍处于在研阶段。

瑞德西韦广受关注的原因,是在新冠肺炎疫情暴发之初,美国华盛顿州新冠肺炎案例调查小组,发布在《新英格兰医学杂志》网站上的文章,描述了美国当时首例新冠肺炎患者治疗过程,患者住院第七天晚上静脉注射瑞德西韦,次日临床情况得到改善,不再需要吸氧,症状仅剩下间歇性干咳和流涕。

但這一情况随即被吉利德澄清,该公司全球首席医疗官Merdad Parsey称,这是在没有任何已获批治疗方案的情况下,治疗医生权衡了风险和获益后提出用药请求,用于少数患者的急症治疗。

也有医生指出,早先已经停止的一项埃博拉疗法的临床试验中,瑞德西韦组的死亡率显著高于其他组,认为在进行瑞德西韦的新试验之前,制药行业应披露更多安全信息。

争吵声中,吉利德的股价仍在疫情期间受益,从1月31日每股62.62美元一路上涨,至4月24日收于每股79.64美元。

可是从2月初开始,验证瑞德西韦对新冠肺炎有效性后,吉利德公司一直没有得出可信的结论。

美国总统特朗普一度追捧羟氯喹,这款药主要用于疟疾,它的类似物羟氯喹毒性较小,1946年开发,在美国用于狼疮、类风湿关节炎和其他自身免疫性疾病。

3月28日,美国食品和药物管理局(FDA)发出紧急使用授权(EUA),用于疫情中紧急使用磷酸氯喹和硫酸羟氯喹治疗新冠肺炎。

但是,羟氯喹的疗效证据也有限。比尔及梅琳达·盖茨基金会(下称“盖茨基金会”)正在资助一项试验,在5月底前或能证明它是否对新冠病毒有效。

比尔·盖茨4月24日在他的个人博客盖茨笔记(Gates Notes)写道,目前来看羟氯喹的疗效不大。

在美国,自从羟氯喹被热炒,消费者储存该药品,需求量激增,紧接着就出现了短缺。一些医生开出处方建议与阿奇霉素一起使用,用于预防和门诊治疗新冠肺炎,这种做法随后在美国国立卫生研究院(NIH)发布的新冠病毒治疗指南中明确“不建议使用”。

一些医护人员将羟氯喹作为新冠肺炎预防药物,即便沒有任何证据支持这种用法。这甚至引起狼疮患者的担忧,怕出现药物短缺,以致发展为不可逆的器官损伤。

NIH在4月21日发布的美版新冠肺炎治疗指南中指出,没有安全有效的新冠特效药,也没有足够的临床数据支持或反对绝大多数药物,包括瑞德西韦和羟氯喹。

“有的药可能对一些人有效,但不是特效药。”中国疾控中心专家组成员、北京大学第一医院感染疾病科主任医师徐小元告诉《财经》记者,有的药物吃了以后会缓解部分患者的症状,不让病情发展为危重型,患者逐渐得以恢复;但有的人吃了之后还是发病,乃至出现副作用。“这种尝试是没有办法的办法,也是目前我们能采取的方法。”

徐小元分析,有的药物在一些患者身上起效,可能是直接的药物作用,也可能是间接地调节机体免疫功能,起到心理安慰的作用,有时也会达到一定的临床效果。

无论如何,世界卫生组织在3月已经启动了药物筛选计划,名为“SOLIDARITY”(团结),选择了四种治疗方案在全球做试验:瑞德西韦、罗匹那韦/利托那韦、洛匹那韦/利托那韦与干扰素beta-1a,以及氯喹或羟氯喹。

截至4月21日,已有100多个国家及地区共同努力,以期通过试验尽快找到有效的治疗方法。

部分科研机构因此收到赠款支持,例如华盛顿大学、牛津大学和拉霍亚免疫学研究所获赠2000万美元,用于三家机构开展的临床试验。其中,前两所高校开展了两项临床试验,都是针对羟氯喹和氯喹的预防新冠效果做研究。

新药,至少要一年半

从已有的药物中寻求新冠肺炎解决方案,显然比开发新药更容易开展,也更符合企业的现实考虑。因此,三个多月来,为新冠开发新药的消息寥寥。

2月,马云公益基金会、哥伦比亚大学签署有关新冠病毒药物及抗体研发的合作协议。艾滋病学家、亚伦·戴蒙德艾滋病研究中心发起人何大一任该项目的负责人。马云公益基金会将提供总额约1500万元人民币的资金支持。

何大一和科研团队尝试开发药物或抗体,进而阻止病毒的复制,目前仍在搜寻中,线索不少,但尚未得出结论,也没有发现有效的新药。何大一告诉《财经》记者,即使科研人员今天发现了能对抗新冠病毒的化合物,也必须对化合物进行优化,并进行动物安全试验,这可能需要大约一年的时间,才能将其开发成可以在人体上测试的药物。

“这是一个非常缜密的过程。”何大一说,通常情况下,这需要五到十年才能完成。但现在鉴于时间紧迫,以及担心新药临床试验开始时已经没有足够的患者入组,如果可能的话,他希望把耗时努力缩短至18个-24个月。

何大一团队正在尝试寻找能阻断蛋白酶的药物。蛋白酶是新冠病毒起作用的必需物质,如果可以阻断蛋白酶,病毒就无法复制。另一个目标则是尝试聚合酶抑制剂,很多治疗艾滋病毒(HIV)感染及丙型肝炎的药物都属于这一类。

此外,他们还在筛选阻止病毒进入细胞的小分子化合物;还有一种方法是,尝试从感染过新型冠状病毒并康复的人体内寻找抗体,他们已经分离出产生抗体的细胞,在尝试克隆抗体基因,如果可以完成,再选出最佳的一种,并批量生产。

另一家美国的研究机构,拉霍亚免疫学研究所(La Jolla Institute for Immunology)的思路也是类似,希望汇总并评估潜在抗体,从而筛选出有效的组合疗法。抗体疗法希望能够用于治疗患者,并保护一线医护人员、密切接触者和其他有暴露风险的人。

拉霍亚免疫学研究所在3月底获赠173万美元,用于成立冠状病毒免疫疗法联合体(CoVIC),计划汇集世界各地的科学家,通过多学科的盲态分析,寻找有效的疗法。

“现在基本上可以说,大多数已经由FDA(美国食品和药品监督管理局)或其他国家许可上市的老药,各大机构已针对新冠病毒进行过测试了。”何大一分析,这就是为什么羟氯喹等几种老药,被认为是潜在的新冠病毒解药,但我们已经知道,它们不能很好地起到作用,并且也不会改变疫情的局面。

“我们可能会发现有点帮助的老药,但不太可能找到非常有用的。”何大一认为,针对新冠病毒开发的药物,或许才是真正有效的解决方案。

然而,这需要时间。全球范围内,为新冠肺炎寻找新药的科研机构现在还都不太有希望在短期内给出有效的解决方案。

疫苗,最具性价比的选择

遏制新冠病毒大流行,最终的解决方案是疫苗。截至4月8日,著名科学期刊《自然》的子刊《自然综述·药物发现》登载统计显示,全球有115种候选新冠疫苗,其中78个项目确认在研。

4月13日上午,居住在武汉市的志愿者崔佳钰接种了一剂新冠疫苗。他是参与二期临床试验的500人之一,接种的疫苗是中国军事科学院军事医学研究院陈薇院士领衔,与康希诺生物股份公司(下称“康希诺”)合作研发的重组新型冠状病毒疫苗(腺病毒载体)。4月25日,陈薇说,500名志愿者已接种完毕。

崔佳钰经历的整个接种流程约两小时左右。完成后,接种点的工作人员告诉崔佳钰,回家后和家人正常接触就可以,不影响平常生活,也不必隔离。

在崔佳钰接种前,已有108位参加一期临床试验的志愿者们探过路。不同之处在于,一期临床试验中,志愿者接种后要在试验方提供的酒店里隔离14天。每个房间都有前台的联系方式,如果有不舒服或异常情况,可以随时给前台打电话,这是一个24小时的热线,接到电话会有医生马上过来查看。

有一期临床志愿者告诉《财经》记者,接种疫苗的第二天,体温曾达到37.3摄氏度,其后恢复正常;也有志愿者在接种疫苗后曾一度出现发烧的情况。

这些志愿者在接种后,是否已形成足以抵御病毒入侵的保护性抗体,尚未对外公布,预计在5月“揭盲”。

截至5月7日,中国有四款新冠疫苗已经开始临床试验。

4月24日,国药集团中国生物武汉生物制品研究所和中科院武汉病毒所共同研发的新冠病毒灭活疫苗,进入二期临床。前一日,该疫苗已完成第一阶段前三个年龄组96人的疫苗接种,显示安全性良好。安全性观察仍在进行中。北京生物制品研究所的灭活疫苗,紧随其后,4月28日启动临床试验。

4月16日,科兴控股生物技术有限公司旗下的新冠病毒灭活疫苗一期临床试验,在江苏省徐州市睢宁县启动,首批志愿者已完成首针疫苗接种。

“中国这次很快控制住疫情,主要靠隔离。最终解决方案是靠疫苗。”4月11日,中国医药生物技术协会副会长杨晓明在一次线上研讨会中说,疫苗来得最快,它也是最有效、最經济的。

疫苗原本也是需要花费数年时间进行验证,如今短短几个月便进入了二期临床试验,速度很快。杨晓明说,疫苗在研发的过程中,企业和药品监管系统一起,把串联的评估步骤变为并联,一边研发一边评估。

中国参与疫苗研发的药企和政府部门,均未公开新冠疫苗的投入情况。世界范围内,虽然还没有疫苗进入大规模制造流程,但未雨绸缪,疫苗生产商的制造能力被提上日程。

已有一些机构承诺提供资金来帮助解决此问题,但这些承诺仍未达到公共卫生专家认为需要的数十亿美元。

盖茨基金会在4月15日就再次承诺,追加捐赠1.5亿美元,用在资助诊断工具、药物和疫苗的开发等。此前,基金会已承诺投入1亿美元,帮助启动部分新冠肺炎诊断、药物和疫苗领域的研发工作。加之其他为疫情防控提供的资源,盖茨基金会的承诺捐赠总额将超过 2.5 亿美元。

同期,盖茨基金会联手英国惠康基金会、万事达卡公司成立了一个“新冠肺炎治疗加速器”,总投入1.25亿美金,短期的目标是加快新药研发、评估老药新用和生物制剂,长期目标是希望为其他病毒性疾病找到治疗方法。这也是盖茨基金会此前1亿美元赠款的一部分。其后,陈·扎克伯格倡议(Chan Zuckerberg Initiative)和英国政府分别宣布追投2500万美元和4000万英镑。

疫苗最具可行性,因此获得广泛的募资支持并不是难事。

流行病防范创新联盟(CEPI)是一个国际间的合作组织,资助并协调疫苗研发,目标是在2021年至少有三款新冠候选疫苗提交上市申请。CEPI首席执行官理查德·哈切特(Richard Hatchett)在4月15日的线上研讨会说,他们已经募得8亿美元的资金支持。接下来的十多个月,可能需要在疫苗研发上投入总计20亿美元,所以仍需要融资。

CEPI获得的募资持续上涨,到4月27日,该机构已募得超过9.15亿美元的资金用于新冠疫苗。

全球疫苗免疫联盟(Gavi)首席执行官塞斯·伯克利(Seth Berkley)则称,20亿美元与全世界采购疫苗、制造和分发疫苗所需的费用相比,实际上是很小的一部分。“我们可能需要80亿美元甚至到280亿美元,”他说,这取决于有新冠疫苗数量和制造商规模,所有的因素都可能使整个程序更加复杂,使资金翻倍。

塞斯·伯克利认为,在新冠疫苗投产后,将需要扩大规模,为全球采购10亿剂量,这将需要更多的资金。

跨国药企强生公司也获得巨额投资,在3月宣布与美国政府负责开发新冠病毒疫苗的生物医学高级研究与开发局(BARDA)建立10亿美元的合作伙伴关系,以开发疫苗。这包括一项迅速扩大生产能力的计划,目标是为全球提供超过10亿剂疫苗。

强生公司旗下的Janssen Pharmaceutical Companies,正在研发新冠疫苗。3月6日,该公司告诉《财经》记者,“我们希望可以在2020年底之前,开始对新冠疫苗进行一期临床研究。”

新冠肺炎疫情的长期影响仍然不确定,成为区域性疾病的可能性不应忽视。在这种情况下,全球对疫苗的热情将会持续高涨。