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老药新用的玄机

时间:2020-03-25 分类:21世纪商业评论

韩璐

疫情严峻,确诊人数累计数万。新冠病毒前所未见,又无特效药,每一个人都着急抓住一根稻草,筛选治疗药物是优先事项。

抗疫药物的讨论多次更迭,进入临床的新药瑞德西韦一度大热,最终入选的却是两款常见处方药。

2月19日,第六版《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案(试行)》公布,其中删除“没有确认有效的抗新型冠状病毒治疗方法”的说法,在一般治疗试用药物中,增加“阿比朵尔(成人200mg,每日3次)”和“磷酸氯喹(成人500mg,每日2次)”两款抗病毒试用药物。

两款试用药物的确定,燃起了患者和大众的希望,也凝聚着一线医务和研究人员的努力,既有疗效的验证,也有成本和可及性的现实考量。

老药新用

在抗疫一线上,临床已有多款已上市药物,比如有抗艾滋病毒的克力芝(洛匹那韦/利托那韦片), 磷酸氯喹也是常见处方药。

阿比朵尔为一款抗病毒老药,由苏联药物化学研究中心研制,适应于流行性感冒,对其他呼吸道病毒也有作用。2月4日,其由国家卫健委高级别专家组成员李兰娟推荐纳入诊疗方案。

关于磷酸氯喹,更广为人知的药品,其实是奎宁,以抗疟疾起家。1934年,根据奎宁的结构,德国拜耳优化改造,人工合成氯喹,相比化学结构相近的奎宁,安全性更佳,用于疟疾的预防和治疗,只是,依然有病患会产生眼疾的副作用。

其后,科学家们权衡疗效与毒性,不断修改和优化化合物,研发了毒副作用明顯减轻的氯喹衍生物:羟氯喹和磷酸氯喹,两者在体内代谢为同样的4-氨基喹啉类有效成分。

抗疟一线用药后转向青蒿素,失之东隅收之桑榆,基于氯喹的广谱抗病毒和免疫系统调节作用,临床接连发现可用于多种适应症,尤其在免疫类疾病上,比如类风湿关节炎、系统性红斑狼疮等。近两年,其在艾滋病、MERS和肿瘤抑制等方面多有斩获,有人戏称其为阿司匹林般的“万用神药”。

一下是感冒药,一下是万能药物,为何会有如此多的试验药物更迭?

这与新型冠状病毒为单链RNA结构有关,其由一条RNA和蛋白质外壳构成,复制能力强,以外壳包膜和人体细胞膜结合,释放单链RNA,合成RNA复制酶,再产生更多RNA和蛋白质,病毒数不断增长。

各类试验用药,就是发力不同靶点,试图寻找真正有效阻断病毒复制的路径,或切断复制,或破坏蛋白质壳,或试图使结合行为失效。

入选的两种药物,作用机理各有不同,阿比朵尔使病毒包膜失效,其无法与人体细胞膜融合。氯喹类的疗效或作用在三方面:首先,氯喹可作用于病毒基因表达,抑制病毒与宿主细胞的结合以及病毒复制;可改变内吞体的pH值,抑制病毒繁衍;作为免疫调节剂,一定程度上能减缓病毒引发人体内“免疫风暴”。

效果验证

如果回溯信息,两种病毒在疫情防控的应用,早已显露,在不少临床治愈案例中,都有两者身影。

此前,社交媒体上有关的求购信息已不少,特别是阿比朵尔。《21CBR》记者查询早期临床医生建议以及自愈病例,也不难发现磷酸氯喹的踪迹。

一位药理研究人士向记者透露,氯喹类药物对HIV和SARS病毒均有抑制作用,就患者自愈用药时,一般也会推荐氯喹,据他观察,效果也比阿比朵尔更理想。“临床方面,现在一般用硫酸羟氯喹,比如赛能、纷乐,这些片剂方便获得,且副作用少;实验室则一般用磷酸氯喹,因为有针剂,做实验方便。不同衍生物之间,按照剂量转换即可。”

阿比朵尔正式进入公众视野,来自李兰娟2月初的建议,依据核所公布的体外细胞实验数据:阿比朵尔在10-30微摩尔浓度下,与药物未处理的对照组比较,能有效抑制冠状病毒达到60倍,且显著抑制病毒对细胞的病变效应。

但是,数据内容相对单一,比如未公布CC50和IC50数据(药物安全性概念,意指杀死50%的病毒或抑制50%病毒复制时,药物浓度应达到多少)。业内一大疑问即是,已公布的10-30微摩尔的浓度远高于人体的耐受度,在人体内很难达到。

“药物在人体内要考虑一个浓度问题,按照现在说的10-30微摩尔浓度的阿比朵尔以及300微摩尔的达芦那韦,实际临床剂量可能远超人体接受上限。”一位从事药物筛选的人士告诉《21CBR》记者。

阿比朵尔先在浙江开始使用,用于替代效果欠佳的药物,推荐大约半个月后进入诊疗方案。相比之下,磷酸氯喹的争议和历程要少很多,2月17日宣布“经专家组一致认可”,2天后即进入第六版诊疗方案。

磷酸氯喹的潜在疗效,在2月初已披露。

2月4日,中科院武汉病毒所官网发布的公告,即提及其研究表明,瑞德西韦和磷酸氯喹在体外实验中,可有效抑制新型冠状病毒,且在同期7种药物,几项关键性指标表现最为出色。

针对磷酸氯喹在新冠肺炎上的临床研究,随即开始注册申请。

《21CBR》记者查询中国临床试验注册中心官网时发现,2月3日已有氯喹相关临床研究开始注册,最早临床研究启动于2月6日,由中山大学附属第五医院注册申请,采用的对照组用药,便是另一款潜在药物利托那韦片。6天后,在国务院联防联控机制新闻发布会上,开始作为潜在药物被提及。

根据科技部其后的信息,在临床上,已非常确定看到了疗效,从重症化率、退热现象、肺部影像好转的时间、病毒核酸的转阴时间和转阴率、缩短病程等一系列指标,磷酸氯喹的表现均较出色。

以一名北京54岁的患者为例,发病第四天入院,参与磷酸氯喹临床试验后,服药一周核酸检测即转阴,所有指标达到解除隔离和出院标准;安全性方面,100余例用药患者中,至今未发现和药物相关明显、严重的不良反应。

记者查询发现,在2月11日注册申请的一项疗效试验里,申请方(中山大学附属第五医院)在治疗方案详述中,明确列举了当前方案下的研究结果,使用该药的患者,5天内咽拭子核酸阴转率高达50%,而洛匹那韦/利托那韦治疗的患者,5天内咽拭子核酸阴转率仅20%。